Soutenance de thèse

Cette thèse a pour objectif l’étude de dynamiques de populations cellulaires. Une particularité des modèles étudiés est qu’ils tiennent compte de certains types de variabilité inter-cellulaire qui influent sur la dynamique globale de la population.

Dans un premier temps nous nous intéressons à l’hétérogénéité dans la façon de grandir. Chaque cellule grandit en taille selon un taux attribué à la naissance, parmi un ensemble fini de taux de croissance, et se divise en deux cellules de taille égale. La mort étant négligée, le nombre d’individus augmente au cours du temps. La question, directement issue de la biologie, est alors de savoir comment les paramètres individuels de croissance et de division, et notamment la variabilité du taux de croissance et sa loi de transmission, influent sur la croissance de la population. Nous l’étudions à l’aide du formalisme des équations de croissance-fragmentation, en considérant une équation structurée en taille et en taux de croissance. L’existence et l’unicité de la valeur propre de Perron λ et des vecteurs propres associés sont établies sous des hypothèses générales incluant le cas où les individus suivent une croissance exponentielle, pour lequel l’unicité n’est pas vérifiée en absence de variabilité. Nous montrons ensuite que la population croit exponentiellement, au taux λ, et converge en taille vers un profil stationnaire.
Enfin, nous analysons la dépendance du paramètre de Malthus λ par rapport aux coefficients de l’équation. Sous certaines conditions sur les coefficients, nous montrons que la dépendance est monotone. En se plaçant dans des cas particuliers, nous obtenons ensuite des résultats quantitatifs sur la valeur du paramètre de Malthus en fonction des paramètres de l’équation : de façon numérique, à l’aide d’un schéma adapté, et théorique (permettant en particulier une généralisation au cas d’un ensemble continu de taux de croissance).

Dans un second temps, nous étudions les dynamiques de mort cellulaire propres à la sénescence réplicative. À l’échelle de la population, la sénescence réplicative se caractérise par la diminution progressive de la croissance cellulaire et l’augmentation de la mortalité. Individuellement en revanche, les cellules entrent en sénescence de façon abrupte (leur temps de cycle n’augmente pas progressivement au cours des générations mais soudainement, quelques générations avant la mort) et asynchrone les unes par rapport aux autres (à des instants et des générations variables). Pour cette raison, nous proposons un modèle (basé sur des processus de Markov) de la sénescence réplicative qui intègre non seulement des mécanismes moléculaires à l’origine de la senescence, mais aussi de l’hétérogénéité inter-cellulaire du temps de cycle et des générations d’arrêt (celles associées à un temps de cycle anormalement long) en autorisant notamment deux « phénotypes » d’entrée en sénescence. Une fois le modèle calibré à l’aide de données (microfluidiques) expérimentales, la simulation permet d’étudier l’influence de certains paramètres sur la dynamique en lignée et en population, souvent inaccessible expérimentalement, et d’approfondir la compréhension des mécanismes de la sénescence réplicative et du lien entre l’observation de lignées et de populations.

Mots clés : population structurée, croissance-fragmentation, hétérogénéité du taux de croissance, comportement en temps long, Kreı̆n-Rutman, entropie relative généralisée, paramètre de Malthus, sénescence réplicative, télomère, processus de Markov, microfluidique.

This thesis studies cell population dynamics. A particularity of the models considered is that they take into account certain types of cell-to-cell variability that influence the global dynamics of the population.

First, we are interested in heterogeneity in the way cells grow. Each cell grows in size according to a rate attributed at birth among a finite set of growth rates, and divides into two cells of equal size. Death being neglected, the number of individuals increases over time. The question, directly coming from biology, is then to know how the individual parameters of growth and division, and in particular the variability in the growth rate and its transmission law, influence the growth of the population. We formulate it in the framework of growth-fragmentation equations, considering an equation structured in size and growth rate. Existence and uniqueness of the Perron eigenvalue λ and associated eigenvectors are stated under general assumptions including the case of exponential individual growth, for which uniqueness is not verified in the absence of variability. We then show that the population grows exponentially, at the rate λ, and converges in size to a steady profile. Finally, we analyze the dependence of the Malthus parameter λ on the coefficients of the equation. Under certain conditions on the coefficients, we show that the dependence is monotonous. By considering specific classes of coefficients, we finally obtain quantitative results on the value of the Malthus parameter with respect to the parameters of the equation: numerically, using an suitable scheme, and theoretically (which allows in particular a generalization to the case of a continuous set of growth rates).

In a second part, we study the dynamics of cell death specific to the replicative senescence. At the population level, replicative senescence is characterized by a progressive decrease in cell growth and an increase in death. Individually, on the other hand, cells enter senescence abruptly (their cycle time does not increase progressively over generations but suddenly, a few generations before death) and asynchronously with each other (at variable times and generations). For this reason, we propose a model (based on Markov processes) of replicative senescence that integrates not only the intracellular molecular mechanisms responsible for the senescence, but also for the cell-to-cell heterogeneity in cell cycle time and generation of arrest (with abnormally long cell cycle) by allowing two “phenotypes” of entry into senescence. After calibrating the model with experimental (microfluidic) data, simulation allows to study the influence of some parameters on the lineage and population dynamics, often inaccessible experimentally, and gain deeper understanding of the mechanisms of replicative senescence and of the link between lineage and population observations.

Keywords: Structured-population, growth-fragmentation, heterogeneity in growth rate, long-time asymptotic behavior, Kreı̆n-Rutman, general relative entropy, Malthus parameter, replicative senescence, telomere, Markov process, microfluidic.